シティ・オブ・ホープの科学者が前臨床研究ですべての固形腫瘍を死滅させることができる標的化学療法を開発

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2023 年 8 月 1 日、東部標準時午前 11 時

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シティ・オブ・ホープが開発した治験用小分子は、がん細胞のDNA複製と修復を選択的に妨害し、健康な細胞には影響を与えないことが新たな研究で報告された。

ロサンゼルス、2023年8月1日 /PRNewswire/ -- 米国最大のがん研究・治療機関の一つであるシティ・オブ・ホープの研究者らは本日、かつて難しすぎると考えられていたタンパク質をどのように摂取したかを説明する新しい研究を発表した。標的療法として増殖細胞核抗原 (PCNA) を研究し、前臨床研究ですべての固形腫瘍を死滅させると思われる標的化学療法を開発しました。 科学者たちは、この癌を止める薬が動物モデルで機能する基本的なメカニズムの研究を続けているが、シティ・オブ・ホープが開発した治療法を人間でテストする第1相臨床試験が進行中であることに気づいた。

ほとんどの標的療法は単一の経路に焦点を当てており、それによってがんが巧妙に変異し、最終的には耐性を獲得できるようになる、とシティ・オブ・ホープの分子診断・実験治療学科の教授であり、MTおよびBAアフマディニア分子教授のリンダ・マルカス博士は述べた。腫瘍学。 しかし、マルカス社が過去20年にわたって開発してきた抗がん剤AOH1996は、PCNAのがん性変異体を標的としたもので、PCNAタンパク質は、変異した形でDNAの複製と拡大するすべての腫瘍の修復に重要である。

「PCNA は、複数の飛行機のゲートを備えた大手航空会社のターミナルハブのようなものです。データは、PCNA ががん細胞内で独特に変化していることを示唆しており、この事実により、がん細胞内の PCNA の形態のみを標的とする薬剤を設計することができました。当社のがんを殺す薬は、主要な航空ハブを閉鎖する吹雪のようなもので、がん細胞を運ぶ飛行機だけが発着するすべての便を運航停止にするのと同じだ」と、本日Cell Chemical Biologyに掲載された新しい研究の上級著者であるマルカス氏は述べた。 「結果は有望です。AOH1996は、毒性を引き起こすことなく、細胞および動物モデルにおける単独療法または併用療法として腫瘍増殖を抑制できます。この治験中の化学療法剤は現在、シティ・オブ・ホープでヒトを対象とした第1相臨床試験中です。」

AOH1996は、乳がん、前立腺がん、脳がん、卵巣がん、子宮頸がん、皮膚がん、肺がん由来の細胞を治療する前臨床研究に効果があり、シティ・オブ・ホープからマルカス氏が共同設立し金銭的利権を保有するバイオテクノロジー会社RLL, LLCに独占的にライセンスされている。で。

研究者らは、小分子PCNA阻害剤であるAOH1996を70以上のがん細胞株といくつかの正常対照細胞で試験した。 彼らは、AOH1996 が正常な細胞の生殖サイクルを妨害することにより、癌細胞を選択的に殺すことを発見しました。 これは、遺伝子発現とゲノム複製を担う機構が衝突したときに発生する、転写複製競合と呼ばれるものを対象としています。 この治験療法は、DNAが損傷した細胞がG2/M期で分裂するのを防ぎ、S期で欠陥のあるDNAのコピーを作るのを妨げた。 その結果、AOH1996 はがん細胞死 (アポトーシス) を引き起こしましたが、健康な幹細胞の生殖サイクルは中断されませんでした。

「PCNAは『創薬不可能』と見なされていたため、これまで誰もPCNAを治療薬としてターゲットにしなかったが、明らかにシティ・オブ・ホープは、困難なタンパク質標的に対する治験薬を開発できた」と、この論文の筆頭著者であるLong Gu博士は述べた。この研究者であり、シティ・オブ・ホープのベックマン研究所分子診断および実験治療学科の准研究教授でもある。 「私たちは、PCNA ががん細胞における核酸複製エラーの増加の潜在的な原因の 1 つであることを発見しました。問題の領域がわかり、それを抑制できるようになったので、今後はさらに深く掘り下げて、より個別化された、標的を絞ったがん治療薬を開発するプロセスを理解するつもりです。 」

興味深いことに、実験では、治験中の錠剤により、がん細胞が化学療法薬シスプラチンなどの DNA または染色体損傷を引き起こす化学物質に対してより感受性が高くなったことが示され、AOH1996 が併用療法や新しい化学療法薬の開発において有用なツールとなる可能性があることが示唆されました。 。