新しい、シンプル、そしてアクセスしやすい方法が効力を生み出す

ペンシルバニア州ユニバーシティパーク — シクロプロパンと呼ばれる化学構造は、多くの薬物の効力を高め、特性を微調整することができますが、この構造を作成する従来の方法は特定の分子にのみ機能し、反応性の高い、つまり爆発性の可能性のある成分を必要とします。 今回、ペンシルベニア州立大学の研究チームは、これまで記載されていなかった化学プロセスを使用して、さまざまな分子上でシクロプロパンを生成する安全で効率的かつ実用的な方法を特定し、実証しました。 さらなる開発により、新しい方法は—出版された論文に記載されているScience 誌に掲載されると、医薬品の開発と製造の際にこの重要なプロセスがどのように発生するかが変わる可能性があります。

シクロプロパンは、新型コロナウイルス感染症 (COVID-19)、喘息、C 型肝炎、HIV/AID の治療に使用される薬剤を含め、現在米国食品医薬品局によって承認されている多くの薬剤の重要な特徴です。 これらの構造は、薬物の効力を高め、体内での溶解能力を変更し、意図しない標的との相互作用を最小限に抑え、その他の方法で性能を微調整することができます。 シクロプロパンは 3 つの炭素原子が結合した環で、1 つの炭素は薬物分子の残りの部分に結合し、他の 2 つはそれぞれ 2 つの水素原子に結合しています。

「シクロプロパンは多くの薬剤の必須成分であり、これを薬剤候補に加えることは、創薬プロセスの重要な部分となり得る」とペンシルバニア州立エバリー科学大学化学教授で研究チームのリーダーであるラメシュ・ギリ氏は述べた。 「シクロプロパンの生成を改善するためのこれまでの取り組みは、60 年以上前に確立された機構経路を変更することに焦点を当てていました。 私たちはこれに別の角度からアプローチし、シンプルで実用的で広く適用できるまったく新しい経路を特定しました。」

新しい方法は、多くの分子の合成に使用されるアルケンと呼ばれる化合物の特定の化学構造をシクロプロパンに変換します。 この方法は、反応の中間段階で、反応を前進させるフリーラジカルと呼ばれる不対電子を持つ炭素原子を残す「ラジカル化学」を利用しています。 この特定の方法では、可視光を使用して反応を開始し、酸素などの一般的な化学成分を使用します。

シクロプロパンを製造する従来の方法では、反応性が高く入手が困難な成分が必要であり、管理された条件下で実施する必要があり、得られる化合物の保存寿命は非常に短いことがよくあります。 これらの不安定な成分は、カルベンと呼ばれるプロセスの中間化合物（2 つの不対電子を持つ反応性の高い炭素原子）を生成するのに不可欠です。 新しい方法はカルベン中間体を完全に回避し、不対電子を一度に 1 つずつラジカルとして生成します。

「この経路で使用されるすべての成分は市販されているか、研究室で簡単に作成できるため、特別な安全対策を必要とせず、最終製品は長期間保存できます」とギリ氏は述べた。 「わずか 10% の酸素を含む空気にさらしながら、すべての成分を 1 つの混合物に加えることができ、1 つのステップで完了します。 この反応は単純で安全なので、学部の化学研究室の一部として組み込むことも計画しています。」

従来の方法のもう 1 つの欠点は、通常、複雑な分子を処理できないことです。 このため、シクロプロパンは通常、分子がそれほど複雑ではない合成の初期に導入されますが、次のステップで環が開く可能性があり、後で分子の誘導体を作ろうとする場合は、初期のステップに戻る必要があります。 新しい方法を使用して、研究者らは、広範囲の複雑さを持つさまざまなアルケンを、ステロイド エストロン、ペニシリン、ビタミン B などの薬学的に関連する化合物を含むシクロプロパンに変換することに成功しました。

「私たちは、人々が医薬品合成中に遭遇する可能性のある分子の複雑さの全範囲を調査しました」とギリ氏は語った。 「場合によっては、従来の方法でも同じ最終製品をより多くのステップで開発できる場合があります。 また、出発アルケンが敏感すぎるか複雑すぎるため、従来の方法ではこれらの生成物を作成できない場合もあります。 新しい方法は、より安全で、より効率的で、より実用的であるだけでなく、従来の方法よりも幅広い応用範囲があります。」